El cannabidiol inhibe la replicación del SARS-CoV-2 y promueve la respuesta inmune innata del huésped
Kevin William Simpson, CEO y fundador de OilsBySimpson, nos cuenta sobre la creciente evidencia en torno al cannabis como tratamiento para COVID-19
Los efectos terapéuticos del cannabis se conocen desde hace mucho tiempo, con cannabinoides como el THC y el CBD comúnmente utilizados para tratar varios síntomas. Pero, ¿qué efecto tiene el cannabis en COVID-19?
El cannabis ha evolucionado a partir de esa sustancia que tus padres te advirtieron sobre que solo usaban los hippies. A medida que se ha desarrollado la investigación sobre las propiedades terapéuticas del cannabis, también lo ha hecho el uso principal de productos de cannabis. Los cannabinoides como el CBD y el THC son frecuentes debido a sus extensos beneficios terapéuticos y facilidad de uso. Con beneficios para la salud, incluido el alivio del dolor, la mejora de la ansiedad y la reducción de la inflamación, no es de extrañar por qué los productos de cannabis se han disparado en popularidad.
Cannabis y COVID: ¿Puede ayudar?
Con su impresionante potencial curativo, es posible que se pregunte si el cannabis podría ayudar a combatir la enfermedad que actualmente afecta a todo el mundo: COVID-19.
COVID-19 ha causado millones de muertes, cerrando fronteras internacionales y causado que las economías estén al borde del colapso. Esta enfermedad respiratoria contagiosa puede dejarte con fiebre, fatiga y con dificultades para respirar. Incluso puede ser fatal. Entonces, ¿puede el cannabis ofrecer alguna ayuda en la lucha contra el COVID-19?
Un estudio reciente publicado en enero de este año en la revista Aging ha encontrado que el cannabis puede ofrecer alguna ayuda a los pacientes con COVID-19 (1).
El cannabis y la tormenta de citoquinas
Uno de los principales eventos biológicos que ocurren en pacientes con casos de dificultad respiratoria aguda grave por COVID-19 es algo llamado “tormenta de citocinas”. Una tormenta de citocinas es donde el cuerpo experimenta un aumento extremo de las citocinas proinflamatorias. Estas citocinas son una categoría de proteínas, y las citocinas involucradas en una tormenta de citoquinas conducen a un aumento de la inflamación.
Los pacientes con COVID-19 a menudo sufren de fibrosis pulmonar, una afección grave e intratable que deja el tejido pulmonar marcado y hace que sea más difícil para usted respirar. Si una sustancia pudiera detener la tormenta de citoquinas, podría suprimir la inflamación, prevenir la fibrosis pulmonar y poner en remisión a los pacientes con COVID-19.
C.Sativa, un tipo de cannabis, se encontró en un estudio de tormenta de citoquinas para reducir múltiples citocinas y vías relacionadas con la inflamación y la fibrosis. Dos de las citocinas que C.Sativa redujo fueron TNFa e IL-6, que se cree que son los principales objetivos cuando se intenta bloquear una tormenta de citoquinas COVID-19 y síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Múltiples estudios apoyan el cannabis y sus propiedades de lucha contra tormentas de citoquinas
El estudio Aging no es la única investigación que ha concluido que el cannabis muestra una capacidad para bloquear una tormenta de citoquinas en pacientes con COVID-19.
Un estudio modelo de ratón de 2020 encontró que el CBD, un compuesto cannabinoide activo que se encuentra en el cannabis, redujo las citocinas proinflamatorias y mejoró los síntomas clínicos de los ratones con síntomas similares a los de COVID-19 (2).
El estudio sugiere que el CBD puede funcionar como parte del tratamiento del COVID-19 reduciendo la tormenta de citoquinas y protegiendo el tejido pulmonar de la inflamación.
¿De qué otra manera podría tratar el cannabis COVID-19?
El cannabis muestra un gran potencial para reducir la inflamación y las cicatrices en pacientes con COVID-19, pero ¿de qué otra manera podría el cannabis ayudar a los pacientes con COVID-19?
Los compuestos en cannabis como el CBD y el THC también han demostrado ser prometedores en una variedad de otras áreas, incluyendo el alivio del dolor y el tratamiento de la ansiedad. Si bien estos beneficios terapéuticos no se han investigado en pacientes con COVID-19, podrían ofrecer áreas emocionantes de estudio futuro.
Alivio del dolor
Con síntomas de COVID-19, incluyendo dolores corporales, dolor de garganta y dolores de cabeza, muchos pacientes agradecerían aliviar el dolor.
El cannabis ha demostrado un potencial significativo como analgésico, particularmente por su capacidad para aumentar los efectos de la serotonina, un neurotransmisor que puede inducir alivio del dolor (3, 4).
Ansiedad
Descubrir que tienes COVID-19 puede ser un momento estresante para los pacientes. Debido a su naturaleza altamente infecciosa, los pacientes están aislados de amigos y familiares. La naturaleza grave y aterradora de la enfermedad también puede afectar gravemente su salud mental.
Los compuestos dentro del cannabis han mostrado cualidades impresionantes para reducir la ansiedad, en particular CBD. El CBD es un compuesto cannabinoide que podría ayudar a reducir los síntomas del estrés y la ansiedad. El CBD puede aumentar la actividad de la serotonina y reducir los niveles de cortisol. Reducir estas sustancias químicas es esencial para el manejo de la ansiedad, ya que la serotonina reduce la ansiedad, y el cortisol es una hormona del estrés que a menudo se encuentra en niveles más altos en pacientes con ansiedad y depresión (5, 6, 7, 8).
En un ensayo placebo doble ciego de 2019, también se encontró que el CBD reduce la ansiedad en adolescentes con trastorno de ansiedad social (9).
¿Inhalar humo de cannabis es una buena idea para los pacientes con COVID-19?
Si bien el consumo de cannabis se realiza más comúnmente inhalando el humo de la flor de cannabis, esa no es la única forma en que se pueden consumir los compuestos terapéuticos del cannabis. La mayoría de las investigaciones relacionadas con el cannabis utilizan extractos de aceite, como el aceite de CBD.
El aceite de cannabis se puede consumir a través de la ingestión, vapeo, aerosoles nasales o aplicación tópica. Muchos mecanismos de administración no involucran a los pulmones y dejan fuera sustancias potencialmente dañinas que vienen con la inhalación de humo.
Pensamientos finales
El cannabis ha demostrado mucho potencial en la lucha contra COVID-19, gracias en gran medida a sus propiedades antiinflamatorias. El estudio reciente publicado en Aging muestra que el cannabis podría mejorar significativamente la condición de los pacientes con COVID-19 al reducir una tormenta de citoquinas y proteger el tejido pulmonar del daño inflamatorio.
Las investigaciones también muestran que el cannabis y sus compuestos contienen otras propiedades terapéuticas significativas, incluyendo alivio del dolor y reducción de la ansiedad. Si bien estos podrían ofrecer alivio a los pacientes con COVID-19, se necesita investigación sobre las propiedades para aliviar el dolor y reducir la ansiedad del cannabis en los pacientes con COVID-19 específicamente antes de que se pueda sacar conclusiones.
Aunque esta investigación reciente es emocionante y muestra el poder potencial del cannabis en la lucha contra COVID-19, siempre siga los consejos de su médico cuando controle el COVID-19.
El cannabidiol inhibe la replicación del SARS-CoV-2 y promueve la respuesta inmune innata del huésped
Resumen
La rápida propagación del COVID-19 subraya la necesidad de nuevos tratamientos. Aquí informamos que el cannabidiol (CBD), un compuesto producido por la planta de cannabis, inhibe la infección por SARS-CoV-2. El CBD y su metabolito, el 7-OH-CBD, pero no los cannabinoides congénéticos, bloquean poderosamente la replicación del SARS-CoV-2 en las células epiteliales pulmonares. El CBD actúa después de la infección celular, inhibiendo la expresión génica viral e invirtiendo muchos efectos del SARS-CoV-2 en la transcripción del gen huésped. El CBD induce la expresión de interferón y regula su vía de señalización antiviral. Una cohorte de pacientes humanos que previamente tomaban CBD tuvo una incidencia significativamente menor de infección por SARSCoV-2 de hasta un orden de magnitud en relación con los pares emparejados o la población general. Este estudio destaca el CBD y su metabolito activo, el 7-OH-CBD, como posibles agentes preventivos y tratamientos terapéuticos para el SARS-CoV-2 en las primeras etapas de la infección.
Oración sumaria:
El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) es responsable de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), una pandemia que ha superado al mundo durante el último año. El SARS-CoV-2, relacionado con el coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), es la séptima especie de coronavirus que se sabe que infecta a las personas. Estos coronavirus, que incluyen SARS-CoV, 229E, NL63, OC43, HKU1 y MERS-CoV, causan una serie de síntomas, desde el resfriado común hasta patologías más graves (1). A pesar de la reciente disponibilidad de vacunas, el SARS-CoV-2 todavía se está propagando rápidamente (2), destacando la necesidad de tratamientos alternativos, especialmente para las poblaciones con acceso limitado a las vacunas. Hasta la fecha, se han identificado pocas terapias que bloqueen la replicación del SARS-CoV-2 y la producción viral.
El SARS-CoV-2 es un virus envuelto en ARN monocatenario (+ARNss) de sentido positivo compuesto por una bicapa lipídica y cuatro proteínas estructurales que impulsan la formación de partículas virales. La espiga (S), la membrana (M) y la envoltura (E) son proteínas integrales de la membrana viral y sirven para impulsar la brotación de los viriones, al tiempo que reclutan la proteína nucleocápside (N) y el ARN genómico viral en viriones nacientes. Al igual que el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 entra principalmente en las células humanas mediante la unión de la proteína S viral al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) (3–5), después de lo cual la proteína S se somete a proteólisis por proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) u otras proteasas en dos péptidos unidos no covalentemente (S1, S2) que facilitan la entrada viral en la célula huésped. El N-terminal S1 se une al receptor ACE2, y el C-terminal S2 media la fusión de la membrana de células virales después de la escisión proteolítica por TMRSS2 u otras proteasas. Dependiendo del tipo de célula, la entrada viral también puede ocurrir después de la unión a la ECA2, independientemente de la escisión proteolítica (6–8). Después de la entrada celular, el genoma SARS-CoV-2 se traduce en dos polipéptidos grandes que son escindidos por dos proteasas virales, MPro y PLPro (9,10), para producir 15 proteínas, además de la síntesis de ARN subgenómicos que codifican otras 10 proteínas accesorias más las 4 proteínas estructurales. Estas proteínas permiten la replicación viral, el ensamblaje y la brotación. En un esfuerzo por suprimir la infección por el beta-coronavirus SARS-CoV-2, así como por otros virus patógenos en evolución, probamos el potencial antiviral de una serie de moléculas pequeñas que se dirigen a las vías de respuesta al estrés del huésped.
Un posible regulador del estrés del huésped y las respuestas inflamatorias antivirales es el cannabidiol (CBD), un miembro de la clase de productos naturales cannabinoides (11). El CBD es producido por Cannabis sativa (Cannabaceae; marihuana/cáñamo). El cáñamo se refiere a plantas de cannabis o materiales derivados de ellas que contienen un 0,3% o menos del tetrahidrocannabinol psicotrópico (THC) y que normalmente tienen un contenido relativamente alto de CBD. Por el contrario, la marihuana se refiere a materiales de C. sativa con más del 0,3 % de THC en peso seco. El THC actúa a través de la unión al receptor cannabinoide, y el CBD potencia esta interacción (12). A pesar de los numerosos estudios y muchas afirmaciones típicamente infundadas relacionadas con los productos que contienen CBD, la biología del CBD en sí no está clara y se desconocen en su mayoría objetivos específicos (11). Sin embargo, una solución oral de CBD es un medicamento aprobado por la FDA, en gran parte para el tratamiento de la epilepsia (13). Por lo tanto, el CBD tiene estatus farmacológico, es viable como terapéutico y no se puede comercializar como suplemento dietético en los Estados Unidos (11). Aunque limitados, algunos estudios han informado que ciertos cannabinoides tienen efectos antivirales contra el virus de la hepatitis C (VHC) y otros virus (14).
RESULTADOS
Para probar el efecto del CBD en la replicación del SARS-CoV-2, pretratamos células de carcinoma pulmonar humano A549 que expresan el receptor ACE-2 humano exógeno (A549-ACE2) durante 2 horas con 0-10 μM de CBD antes de la infección con SARS-CoV-2. Después de 48 horas, monitoreamos las células para detectar la expresión de la proteína de espiga viral (S). En comparación, también tratamos células en un rango de dosis similar con un inhibidor MLK (URMC-099) previamente implicado como antiviral para el VIH (12) y KPT-9274, un inhibidor PAK4/NAMPT (13) que nuestro análisis sugirió que podrían revertir muchos cambios en la expresión génica causados por el SARS-CoV-2. Los tres inhibidores inhibieron poderosamente la replicación viral en condiciones no tóxicas con EC50s que oscilaban entre 0,2-2,1 μM (Fig. 1A). El CBD inhibió la replicación del SARS-CoV-2 también en las células epiteliales del riñón del mono Vero E6 (fig. S1A). No se observó toxicidad a las dosis efectivas (fig. S1B). También determinamos que el CBD suprimió la replicación de un beta-coronavirus relacionado, el virus de la hepatitis de ratón (MHV), en condiciones no tóxicas con una EC50 de ~5 μM utilizando células A549 que expresan el receptor del MHV (A549-MHVR), lo que indica el potencial de una eficacia viral más amplia (S1C, D).
El cannabidiol (CBD) es un potente inhibidor de la infección por SARS-CoV-2 in vitro.
(A) Las células A549 con sobreexpresión de ECA2 (A549-ACE2) fueron tratadas con dosis indicadas de CBD, KPT-9274 o URMC-099 seguidas de infección por SARS-CoV-2 a una multiplicidad de infección (MOI) de 0,5 durante 48 horas. Las células se tiñeron para detectar proteína de espiga y se complotó el porcentaje de células que expresan la proteína espiga en cada condición. Se indican los valores EC50. (B) Los espectros de RMN 1H de CBD de un material de referencia y muestras de CBD de tres proveedores diferentes A, B y C. (C) Las células A549-ACE2 fueron tratadas con dosis indicadas de CBD de tres proveedores diferentes seguidas de infección con SARS-CoV-2 a un MOI de 0,5 durante 48 horas. Las células se tiñeron para detectar proteína de espiga y se complotó el porcentaje de células que expresan la proteína espiga en cada condición. Se indican los valores EC50.
Cuando se aísla de su planta de origen, el CBD natural no sintético se extrae típicamente junto con otros cannabinoides, lo que representa la inevitable complejidad residual de los productos naturales. Para verificar que el CBD es realmente responsable de la inhibición viral, analizamos un estándar de referencia de CBD, así como el CBD de tres fuentes diferentes de pureza utilizando RMN cuantitativa (RMQQNMR) 100% cuantitativa. Estas fuentes incluían dos proveedores de productos químicos (proveedores A y B) y un proveedor comercial que utilizaba materiales naturales (proveedor C). La sorprendente congruencia entre la RMN experimental 1H y los perfiles de mecánica cuánticamente recientemente establecidos HiFSA (1HIterative Full Spin Analysis) observados para todos los materiales confirmaron que 1) los compuestos utilizados eran de hecho CBD con purezas de al menos el 97 % (Fig. 1B) y 2) los cannabinoides congénicos no estaban presentes en niveles superiores al 1,0% (11). El análisis de estas diferentes preparaciones de CBD en el ensayo viral de infección por A549-ACE2 mostró EC50 similares con un rango de 0,6-1,8 μM probablemente reflejando la variabilidad biológica intrínseca del ensayo (Fig. 1C). No se observó toxicidad para ninguna de las preparaciones de CBD a las dosis utilizadas para inhibir la infección viral (fig. S1 E–G).
El CBD se consume a menudo como parte de un extracto de C. sativa, particularmente en combinación con THC psicoactivo enriquecido en plantas de marihuana. Por lo tanto, determinamos si los cannabinoides congénicos, especialmente los análogos con estructuras y polaridades estrechamente relacionadas producidas por la planta de cáñamo, también son capaces de inhibir la infección por SARS-CoV-2. Sorprendentemente, solo el CBD fue un agente potente, mientras que los congéneres estructuralmente estrechamente relacionados estructuralmente relacionados que comparten las vías de biosíntesis y forman la complejidad residual determinada biogenéticamente del CBD purificado de C. sativa: THC, ácido cannabidiolico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabicromeno (CBC) o cannabigerol (CBG) (Fig. 2 A–B; ver Métodos). Ninguno de estos compuestos fue tóxico para las células A549-ACE2 en el rango de dosis de interés (fig. S2). En particular, la combinación de CBD con THC (1:1) suprimió significativamente la eficacia del CBD consistente con la inhibición competitiva por THC.
DISCUSIÓN
Nuestros resultados sugieren que el CBD puede bloquear la infección por SARS-CoV-2 en las primeras etapas de la infección, y la administración de CBD se asocia con un menor riesgo de infección por SARS-CoV-2 en humanos. Además, es probable que el compuesto activo en pacientes sea el 7-OH-CBD, el mismo metabolito implicado en el tratamiento de la epilepsia con CBD. La reducción sustancial del riesgo de infección por SARS-CoV-2 de aproximadamente un orden de magnitud en pacientes que tomaron CBD aprobado por la FDA pone de relieve la eficacia potencial de este medicamento en la lucha contra la infección por SARS-CoV-2. Finalmente, la capacidad del CBD para inhibir la replicación del MHV plantea la posibilidad de que el CBD pueda tener eficacia contra los nuevos virus patógenos que surjan en el futuro.
Un mecanismo que contribuye a la actividad antiviral del CBD es la inducción de la vía del interferón, tanto directa como indirectamente, después de la activación de la respuesta inmune del huésped al patógeno viral. De hecho, los interferones se han probado clínicamente como posibles tratamientos para COVID-19 (21). Es importante destacar que el CBD también suprime la activación de citoquinas en respuesta a la infección viral, reduciendo la probabilidad de reclutamiento de células inmunitarias y las tormentas posteriores de citoquinas dentro de los pulmones y otros tejidos afectados. Estos resultados complementan hallazgos anteriores que sugieren que el CBD suprime la producción de citoquinas en células inmunitarias reclutadas como los macrófagos (22). Por lo tanto, el CBD tiene el potencial no solo de actuar como agente antiviral en las primeras etapas de la infección, sino también de proteger al huésped contra un sistema inmunológico hiperactivo en etapas posteriores.
El CBD tiene una serie de ventajas como posible agente preventivo contra el SARS-CoV-2. El CBD está ampliamente disponible sin acceso restringido si el contenido de THC es <0,3%. Hay múltiples medios de ingestión, incluida la posibilidad de inhalación y parto nasal. El CBD bloquea la replicación viral después de la entrada en las células y, por lo tanto, es probable que sea efectivo contra variantes virales con proteínas de espiga mutante. A diferencia de medicamentos como remdesivir o anticuerpos antivirales, la administración de CBD no requiere inyección en entornos hospitalarios. Finalmente, el CBD se asocia con solo efectos secundarios menores (15).
Sin embargo, varios problemas requieren un examen minucioso antes de que el CBD pueda ser considerado o incluso explorado como una terapéutica para COVID-19 (11). Aunque muchas formulaciones de CBD están disponibles en el mercado, varían enormemente en calidad, la cantidad de CBD y sus propiedades farmacocinéticas después de la administración oral, que en su mayoría se desconocen. El CBD es bastante hidrofóbico y forma grandes estructuras micelares que quedan atrapadas y descompuestas en el hígado, limitando así la cantidad de medicamento disponible para otros tejidos después de la administración oral. Los portadores inactivos tienen un impacto significativo en las concentraciones clínicamente obtenibles. Como el CBD se vende ampliamente como preparación en un aceite comestible, analizamos los aceites comerciales de cáñamo aromatizados y encontramos un contenido de CBD de solo el 0,30% en una muestra representativa (fig. S12). La pureza del CBD y, en particular, la composición de los materiales etiquetados como CBD también son importantes, especialmente a la luz de nuestros hallazgos que sugieren que otros cannabinoides como el THC podrían actuar para contrarrestar la eficacia antiviral del CBD. Esto esencialmente elimina la viabilidad de que la marihuana sirva como una fuente efectiva de CBD antiviral, además de cuestiones relacionadas con su estatus legal. Por último, otros medios de administración de CBD, como el vapeo y el tabaquismo, plantean preocupaciones sobre el posible daño pulmonar.
Se necesitarán futuros estudios para explorar los medios óptimos de administración de CBD a los pacientes junto con ensayos clínicos para probar completamente la promesa del CBD como terapia para bloquear la infección por SARS-CoV-2. Como las tasas de aclaramiento de CBD en plasma son sustancialmente más bajas en humanos que en ratones, sugerimos pasar a ensayos clínicos en lugar de hacer estudios preclínicos en modelos animales (15). Abogamos por ensayos clínicos cuidadosamente diseñados controlados con placebo con concentraciones conocidas y formulaciones altamente caracterizadas para definir el papel del CBD en la prevención y el tratamiento de la infección temprana por SARS-CoV-2. Quedan por definir la concentración humana in vivo necesaria y la ruta y formulación óptimas. Advertimos enérgicamente contra la necesidad de tomar CBD en las formulaciones actualmente disponibles como terapia preventiva o de tratamiento en este momento, especialmente sin el conocimiento de un riguroso ensayo clínico aleatorizado con este producto natural (23).
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a los miembros del equipo de respuesta anfitriona del SARS-CoV-2 en Chicago por estimular las discusiones y el apoyo, con especial agradecimiento a Julian Solway, Rick Morimoto, Nissim Hay, Anne Sperling, HuanHuan Chen, Raphael Lee, Raymond Roos, Shannon Elf, Alexander Muir, Gokhan Mutlu, Jay Pinto, Steven White, Nickolai Dulin, Ray Moellering, Viswanathan Natarajan, Leonitis Platanias, Karen Ridge y HuanHuan Chen. Agradecemos a Dominique Missiakas por facilitar el acceso a la Instalación Howard Taylor Ricketts de la Universidad de Chicago proporcionando protocolos y científicos capacitados. También agradecemos a Nicole Rosner y Kathleen Cagney por proponer y facilitar el análisis de los datos clínicos, y a Mark Ratain por considerar cuestiones farmacocinéticas. Agradecemos a la Instalación Genómica de la Universidad de Chicago (RRID:SCR_019196), especialmente a Sandhiya Arun y Pieter Faber, por su ayuda con la secuenciación del ARN. Por último, nos gustaría agradecer a la Vicerrectora de Investigación de la Universidad de Chicago, Karen Kim, y al Decano de la División de Ciencias Biológicas, Kenneth Polonsky, por su firme apoyo.
Financiación:
Este trabajo fue apoyado por:
Beca BIG Vision de la Universidad de Chicago (M.R.R.)
Subvención de los Institutos Nacionales de Salud R01 GM121735 (M.R.R.)
Subvención de los Institutos Nacionales de Salud R01 CA184494 (M.R.R.)
Subvención de los Institutos Nacionales de Salud R01 AI137514 (G.R.)
Subvención de los Institutos Nacionales de Salud R01 AI127518 (G.R.)
Subvención de los Institutos Nacionales de Salud R01 AI134980 (G.R.)
Subvención de los Institutos Nacionales de Salud R01 CA219815 (S.A.O.)
Subvención de los Institutos Nacionales de Salud R35 GM119840 (B.C.D)
Subvención de los Institutos Nacionales de Salud P30 CA014599 (subvención de apoyo integral al Centro Oncológico de la Universidad de Chicago)
Intereses en competencia:
Cinco de los autores (MRR, GR, LCN, DY y JMM) presentaron una patente provisional titulada “Método de uso del cannabidiol como agente antiviral”. La recepción del paciente provisional fue reconocida por la USPTO el 30 de noviembre de 2020. S.A.O. es cofundador y consultor de OptiKira., L.L.C. (Cleveland, OH).
Notas al pie
Disponibilidad de datos y materiales: Todos los datos, códigos y materiales utilizados en el análisis estarán disponibles de alguna forma para cualquier investigador con el fin de reproducir o ampliar el análisis, excepto cuando estén limitados por acuerdos de transferencia de materiales (MTA). Los datos brutos y procesados del ARN-seq se depositarán en la base de datos GEO.
Materiales suplementarios
Materiales y métodos
Figs. S1 a S12
Tabla S1
REFERENCIAS
EXTRACTOS EUM: Líder en formulas de cannabinoides derivados del cañamo industrial
Productores, fabricantes y distribuidores mayoristas y a granel de CBD número uno de cannabinoides derivados del cáñamo cultivados en Estados Unidos
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*Sujeto a cambios sin previo aviso.